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国外主要经济区域生物医药知识产权环境研究

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第四节 美国生物医药知识产权保护策略 返回

一、专利保护最大化策略

专利保护无疑是所有知识产权保护形式里面保护力度最大的,但是对于药品这种特殊的产品,专利所发挥的作用却大打折扣。主要有两点原因,一是药品上市前必须经历的严格而漫长的实验和审批过程,二是复杂和耗时的专利审批过程使得专利期限从专利申请提交之日算起,因此很多药品在批准上市后专利保护已过期或即将过期,而事实上只有当药品上市之后,制药公司才能逐渐收回创新药品研发成本并开始盈利,这主要依靠的是专利保护所提供的不允许仿制药上市的市场垄断权。因此,如何尽量延长药品的专利保护期,是每一个享有专利权的制药公司关注的重点。在美国,实现专利保护的策略主要有以下3类。

(一)专利期延长策略

专利期延长策略(Patent Term Extension),简称PTE策略。1984年美国国会通过了《食品药品和化妆品法》(Food,Durg and Cosmetics Act,简称FDCA)的一项重要修正案《药品价格竞争和专利期恢复法》(Drug Price Competition and Patent Term Restoration),在该法案中规定为了弥补因FDA药品上市审批所造成的专利期限的损失,专利权人可以申请获得专利期延长。为了获得PTE,专利权人必须在药品专利过期前,在FDA批准药品上市后60天内向USPTO递交PTE延长申请。符合条件的专利最多可获得不超过5年的PTE,且药品通过FDA批准后剩余的专利期加上延长期不得超过14年。具体的计算方法为:PTE=(试验阶段-未尽责时间)×50%+(审批阶段-未尽责时间)。试验阶段指的是从临床研究申请被批准到新药申请首次递交之间的时间间隔。审批阶段即为新药申请被接收到通过FDA的批准的时间间隔。未尽责时间指的是由于申请人本身未能尽责而造成的时间的延误。获得PTE后,专利权人享有该专利被延长前相同的权利,是药品基本专利的延续。因此PTE策略是制药公司寻求知识产权保护最大化的最佳策略。但是PTE保护又不完全等同于专利保护,因此PTE策略也存在一定的局限性,主要体现在PTE不适用于专利已经过期的药品,而且PTE只适用于通过了批准的药品,且保护的范围取决于FDA许可的范围。

(二)专利期调整策略

PTE不同的是,专利期调整策略(Patent Term Adjustment,以下简称PTA),是对USPTO在审批专利的过程中延误的时间的补偿。美国《专利法》第154b)(1)条规定,专利期限调整以补偿美国专利商标局延迟的时间。在以下种情况下可以进行专利期限的调整:1A延误:USPTO未能在规定的时间内进行审查,如美国专利法规定在收到专利申请14个月内发出第1次申查意见通知,或收到答复后4个月发出第2次申查意见通知或授权通知,或缴纳授权费后4个月内授予专利权。如超出以上日期都属于USPTO的延误。2B延误:USPTO未能在专利申请提交之日3年内授予专利权。3C延误:因冲突程序保密命令诉愿程序造成的延误。这通常为申请人原因造成的延误。凡属上述3类延误的,USPTO延误1天,专利权人就可取得1天的PTA,也就是专利保护期可延长1天。但若各项延误有重叠之处,按照美国《专利法》第154b)(2)条的规定,PTA补偿天数不得超出延误领证的实际天数,也需扣除申请人造成的延误天数。

但是对于何谓AB延误期间的重叠期间,以及当重叠时,又该如何排除重复计算的PTA天数这两个问题,制药公司和USPTO一直存在不同的意见。因此,USPTO主张的PTA算法为:PTA=A延误天数,延误天数二者取较长者)-申请人延误天数。制药公司主张的算法为:PTA=A延误天数+B延误天数-发生在申请日起算3年后A的延误天数-申请人延误天数。20101月,美国联邦巡回上诉法院就惠氏公司(Wyeth V Kappos)的诉讼进行了裁决,肯定了制药公司的算法。并裁决USPTO按惠氏的方法计算201032日之后授权的专利的PTA。对于201032日以及之前授权的专利,专利人则必须在授权日之后的180天内向专利局申请重新计算PTA。若还有其他错误,专利人则必须在授权日之后的两个月内申请重新计算PTA。该结果将延长许多美国专利的有效期。

(三)外围专利策略

外围专利策略(Additional Patent Protection)也称为从属专利策略,即不断就现有专利进行技术改进,申请新的专利,抵制仿制药的竞争。例如,剂型改进新配方新释药系统药物强度(浓度)改进新的给药途径等。下面举几个具体的案例加以说明开发专利快到期药品的新释药系统。加拿大最大的拜维尔制药公司(Biovail)在安万特(Aventis)的地尔硫(商品名:Cardizem)专利即将过期的时候,获得了该药品的专利权,并在其基础上,加以改造开发出了盐酸地尔硫(Diltiazem Hydorchloride),择时释药控释制剂(商品名:Cardizem XL),获得了的FDA批准,并且获得了专利保护。虽然Cardizem的专利过期了,拜维尔依旧凭借Cardizem XL的专利保住了市场份额。同样的例子还有阿斯利康(Astra-Zeneca)成功地开发出了其产品奥美拉唑(Omeprazole)的缓释制剂洛赛克(Prilosec),并获得了专利保护。引入专利快到期药品的同质异形物及异构体阿斯利康在其产品洛赛克即将过期的时候,开发出了新药耐信(Nexium),其有效成分埃索美拉唑(Esomeprazple)是洛赛克的有效成分奥美拉唑的S-异构体,并获得了专利保护。为专利快到期药品的代谢物或前体药物申请专利葛兰素史克(GlaxoSmithKlein)的专利药品维德斯(Valtrex)的有效成分为盐酸阿昔洛韦(Valacyclovir Hydrochloride),是阿昔洛韦的前体药物,口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦(Acyclovir),其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥,但活性优于阿昔洛韦,对单纯性疱疹病毒型和型有很好的疗效而先灵公司(Shering)给开瑞坦(Claritin)的有效成分氯雷他定(Loratidine)的代谢物地氯雷他定(Desloratidine)申请了专利为快到期的已知化合物的新用途或新的适应症申请专利。比较著名的一个例子是NitroMed公司为其产品Bidil申请了专门针对非洲裔美国人心力衰竭治疗作用的专利是一种固定剂量复方制剂,由肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯组成,在最初的试验中,针对一般人群并未显示明显的疗效,在随后专门针对非洲裔美国人的临床试验中,显示显著的抗心力衰竭作用,因此公司NitroMed针对Bidil这一新用途申请了专利。另外,新的或改进的药品制造工艺也可以获得专利保护,特别是当应用新的或改进的制造工艺后可以获得更加稳定的药品时。

二、数据独占性保护最大化策略

(一)数据独占性保护策略

《药品价格竞争和专利期恢复法》中规定对于FDA首次批准的含有新化学实体(New Chemical Entity,简称NCE)的新药,从该药品获得FDA批准之日算起,享有5年的数据独占保护期。在这5年内,FDA不能依赖新药申请人为了获得首次上市批准,而提交的能够证明药品安全性与有效性的未披露的实验数据,来批准其仿制药的上市。除非仿制药申请者能够提供自行取得的安全性与有效性数据,或者获得新药所有者的使用授权,否则在这段数据保护期内,FDA不再受理该新药的仿制药申请。事实上,从递交未披露的试验数据到新药被批准的这段审批期内(平均为30个月),FDA就开始对该数据进行了保护而且,仿制药从递交申请到获得批准也需要一段时间(平均为18个月),在这段时间内实验数据实质上还受到保护。因此,实际发挥作用的数据保护期通常长达9年或7年。数据独占与该药品是否取得专利保护无关,数据独占保护通常对下列药品具有更重要的作用:一是当获得上市审批时,所剩余的专利保护期小于数据保护期的药品。例如美国安万特(Aventis)公司治疗风湿性关节炎的药物AravaLeflunomide1998年得到FDA的批准,2001年专利期满,而药品数据保护持续到2003年。二是没有得到专利保护的药品。最著名的一个例子就是Bristol-Myers SquibbBMS)公司的抗癌药物TaxolPaclitaxel)。其有效成分紫杉醇1962年被美国国家癌症研究院发现,于1991年授予BMS公司商业开发独占权。BMS公司先后在1994年和1998年进行研发改进后获得了FDA的上市批准,但因其丧失了新颖性而没有得到专利保护,而获得了药品数据保护,2004年到期。三是强制许可药品。获得强制许可(Compulsory License)的药品无论其专利保护是否期满,都得批准仿制药的上市。而在药品数据保护期内,即使发放了强制许可证,仿制药也不能上市。

(二)新临床试验数据独占性保护策略

已批准的药品通过改变剂型给药途径或使用条件而具备了新的适应症或用途,并经过了必要的新的临床试验(不包括生物等效性试验),FDA会在批准针对增加的新适应症或新用途提出的新药申请或补充申请时授予3年的保护期,但FDA在这3年期满前可以接收并审核相应的仿制药申请,并且可以授予暂时性的批准,只是在3年保护期满之日才能正式生效。同时,一些新分子实体(New Molecular Entity,简称NME),如已批准药物的前体药物或代谢物也可以获得3年数据独占保护。前文论述过如果药物发生了上述技术改进,完全可以申请一些从属专利,但这并不影响它们同时获得数据独占保护,还是Nitromed公司的产品Bidil,因为发现其对非洲裔美国人具有心脏衰竭治疗作用进行了新的临床试验,因此Bidil也获得3的数据独占保护。

(三)罕用药数据独占性保护策略

罕用药(Orphan Drug)主要是指用于罕见病(Rare Diseas)或罕见状态的药物。罕用药的特点就是潜在商业利润小,难以或无法收回投资成本。许多国家都建立了一系列政策鼓励罕用药的研发,其中实施罕用药独占保护是重要的措施之一。1983年美国颁布了《罕用药法》,规定了罕用药数据独占性保护制度,简称罕用药独占罕用药独占。保护的获得需要满足两个前提条件:一是被认定为罕用药,二是获得FDA的上市批准。美国罕用药认定的标准为:该药物的目标应用人数小于20万,或者适用人数虽然超过20万,但无法在7年内从该药在美国的销售中回收其开发成本。美国的罕用药独占保护期为7年,授予第一个被认定为罕用药并获得上市批准的药品。在此期间,FDA不会再批准仿制药或已批准的该药的相似药品,以该罕见病适应症上市,但可以按其他适应症上市。除非该药的拥有者许可该药供应不足,或新的申报药物比该药更安全有效或具有临床优越性。同样,罕用药独占保护可以同其他专利保护或数据独占性保护同时存在,毒性抗癌药物多柔比星的脂质体,经临床试验验证具有更低的不良反应和毒性,因此其脂质体药物多喜(Doxil),也称为阿比特龙(Ortho Bioteach1995年被批准上市,后被认定为罕用药,享有罕用药独占保护一直到2006年的628日截止,同时Doxil还享有专利保护和3年的数据独占保护。

(四)儿科数据独占性保护

儿科数据独占性保护是美国为进行儿科群体临床研究的药品提供的一种保护,期限为6个月,简称儿科独占(Pediatric Exclusivity)相关规定见1997年美国通过《食品和药品现代化管理法》(Food And Drug Administration Modernization Act,简称FDAMA)和2002年通过的《儿童最佳药物法案》(Best Pharmaceuticals for Children ACT,简称BPCA)。建立儿科独占是为了鼓励药品对于儿科群体的临床研究。与其他几项保护不同的是,儿科独占保护期不能单独存在,必须附加在有效专利或其他保护期基础之上,并连接在期尾。即6个月的儿科保护不从授予之日算起,而是增加在该药品的逐项专利和其他保护期之尾部,相当于现存专利或其他保护期的延长。如果已批准的药品在进行儿科研究的过程中获得了新的儿科适应症,并且满足了《药品价格竞争和专利期恢复法》中获得3年数据保护的条件,则除了6个月儿科保护外,该药品还可以获得3年的数据保护,共计36个月的数据独占性保护期。通过上文论述,从理论上讲,一个药品如果能够充分将专利保护和数据独占性保护最大化策略利用起来,它的知识产权保护最大化。

三、其他药品知识产权保护最大化策略

除了充分利用法律法规,获得尽可能多和尽可能长时间的知识产权保护外,美国的制药公司还常常采取其他的一些手段来阻止仿制药的上市,尽可能延长保护期。主要包括两种策: 诉讼与私下协议诉讼。

(一)诉讼

美国的《药品价格竞争和专利期恢复法》规定,如果仿制药在提起仿制申请时,涉嫌侵犯专利药品未过期的专利,则FDA必须在长达30个月的时间内暂停对该非专利药品的审批。即专利药商在每提出一项专利侵权诉讼后,将使该专利自动延展30个月。在此期间,无法受理其他仿制药的申报,如由于可以获得30个月的遏制期,专利药公司公司不断增加新的,甚至一些微不足道的专利,并频频向仿制药公司提起诉讼,持续获得30个月的遏制期,来拖延仿制药的上市。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)在加拿大仿制药公司Apotex对其抗抑郁药帕罗西汀(Paxil)提起首次仿制后,先后又在桔皮书登记了9个专利,提起对Apotex公司共次专利侵权诉讼,总遏制期累计达到65个月。

(二)私下协议

付费给仿制药制造公司,私下协议推迟其进入市场时间。特别是《药品价格竞争和专利期恢复法》规定首个挑战专利药成功的仿制药可以获得180天的市场独占期,在这180天期间,FDA不再批准相同的仿制药上市。于是专利药公司与仿制药公司达成协议,并支付一定的报酬,使其暂缓仿制药的上市。如果首次仿制药申报者的180天保护期尚未开始,FDA便不能批准其他同一品种的仿制药,专利药公司就可继续享受一定时期内的独占期。不过这将面临被起诉的风险,而且违反了垄断法。美国在年出台的两项法案:《更容易获得可支付药品法》(Greater Access to Affordable Pharmaceutical ActGAAP)和《处方药和医疗保险促进现代化法》(Prescription Drug and Medicare Improvement Act)中规定专利药商对于一项仿制申请只能获得一次30个月的专利自动延展,并且规定了5种丧失180天独占期的情况,包括第一申请人未能在规定时间内上市。这两项法案的出台,对制药公司的通过诉讼和私下协议的方式来延长保护期的行为进行了很大的限制。
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