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第五节 美国药品知识产权保护政策 返回

一、药品的申请、注册、审批与保护期限

在美国,药品的批准与上市由两个独立的职能部门所管制:USPTOFDAUSPTO负责授予满足条件的新药一定期限的专利权,在这段期限内相应的仿制药不能随意上市与销售。而FDA的核心职能就是对申请注册上市的药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查,防止药品的不安全、无效或欺诈性上市。

(一)新药申请

《药品价格竞争和专利期恢复法》第21b)(1)条规定:作为新药申请(New Drug Application,简称NDA)的组成部分,申请人(通常也是专利权人)须随申请向FDA提交权利要求覆盖该药品或覆盖其使用制造方法的所有专利的专利号及到期时问,以便当某人未经许可而制造、使用或销售该药品时,能够有理由主张其构成专利侵权。这一条规定了NDA批件持有人(专利权人)的专利告知义务,即在提出NDA申请的同时,申请人须提交文件列明与申请上市的新药相关的所有专利,并在申请提交后及时补充文件。无论专利持有者在批准其新药上市的当时上市准备是否充足,专利持有者必须在新药批准的30天内登记所有有关的专利。对于新药批准后再注册的专利,持有者必须在专利批准后的30天内向FDA提交专利说明补充文件。当NDA申请人为非专利权人时,第21b)(2)条规定:如申请人所提交的研究不是由申请人完成的,或者申请人没有得到试验完成人的授权来使用或参照试验结果,则还应提交一项申明,以申请人的观点或就其最大了解程度申明与此药品相关的每一个专利满足下列条件之一:1)没有人提交过相关的专利;2)没有人提交过相关专利的信息;3)相关的专利将要过期的时间,或4)相关专利是无效的,或者其制造、使用或销售所提交申请的新药不会侵犯相关专利。

(二)简略新药申请

《药品价格竞争和专利期恢复法》创造了一种新的药品上市申请,这种申请叫简略新药申请(简称ANDA)。如果通用名药品的活性成分与已批准的药品具有生物等效性就可以提出ANDA申请,ANDA申请允许通用名药品制造商依赖原研药制药商的安全性和有效性数据。通过ANDA程序,通用名药品制造商可以在原研药的专利期一过就上市经FDA批准的生物等效性药品。

第Ⅳ段申明。《药品价格竞争和专利期恢复法》中一项很重要的规定就是对于仿制药的上市申报,不再要求其重复进行已被NDA证明了的安全性和有效性研究,即减免了临床前动物毒理实验和人体临床研究项目,取而代之的是以参照新药为标准的生物等效性(Bioequivalence)研究,简化了仿制药的审批程序,减轻了仿制药的时间和财力浪费。这个针对仿制药申报的程序称为简化新药申请Abbreviated New Frug Application,简称ANDA)。并且法案规定,仿制药可以在专利过期之前以研究目的进行样品生产,但不可以进行商品生产。申请人在提交ANDA时,须参照桔皮书上登记的专利,向FDA递交专利申明书,这在第21 j)(2)(A)(vii)中作出了规定:一项申明,以申请人的观点或就其最大了解程度,与此药品相关的每一个专利:1)没有人提交过相关的专利;2)相关的专利已经过期;3)相关的专利将要过期的时间,并申明将不在专利过期前上市销售所申报的仿制药,或4)相关专利是无效的,或者其制造、使用或销售所提交申请的药品不会侵犯相关专利。有关专利的第Ⅳ段申明(Paragraph IV Certification),是因《药品价格竞争和专利期恢复法》还规定,在专利到期之前,仿制药可以向FDA提出申请,向专利药提出挑战。递交第Ⅳ段申明表示有人希望在新药专利到期之前申请仿制药上市许可。这项申明是法律规定必须发出的文件。并且申请者还必须在ANDA申报后的20天之内,同时通知每一个专利权人或NDA批件持有人。通知中不仅通告仿制药的申报日期,列举所有的有效专利,还必须陈述向专利挑战的科学及法律依据。

(三)桔皮书发布

根据《药品价格竞争和专利期恢复法》的要求,FDA出版了《经治疗等同性评价批准的药品》(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation)一书。该书列出了所有被FDA批准的,经过安全性和有效性评价的包括处方药与非处方药的药品名单,并在附录部分发布与所批准的处方药和非处方药相关的专利和独占期信息。因为此书的书皮颜色为桔红色,因此俗称桔皮书。桔皮书的内容按月更新。所以,上文提到的NDA被批准后,该新药和提交的相关专利说明FDA都通过桔皮书来发布。

桔皮书列入药品信息的内容。桔皮书列表(Drug Product Lists)中包含四个部分:1)已批准的经治疗等效性评价的处方药;2)未载入OTC专论(OTC Monograghs)的已批准的OTC产品;3)生物制品评价与研究中心(CBE)批准的药物;4)按FDCA505条款部分已批准产品的列表,包括未上市的药品、出口的药品、军队使用药品、中断上市的药品、因由于安全性和有效性以外的原因被撤市的药品;5)孤儿药(罕见病用药)列表。此外,该书还包括按照所含活性成分为标志按药品名称,以及已批准注册申请持有人列出的药品索引。附录(ADDENDUM部分包括处方药和非处方药专利和独占期信息。

桔皮书中的药品专利目录列入程序。2003818日开始,新药申请(NDA)的专利声明信息根据批准状态填写FDA3542a (递交NDA时交)或FDA3542表(NDA被批准后交)。FDA3542表是唯一可以申请列入公开出版的桔皮书专利目录的表格。所有新药的专利信息在递交NDA申请时要求同时提交。如果适当,专利信息会在NDA申请批准后公布。对于NDA 批准后被授权的专利,申请持有人应该在30天之内向FDA进行专利备案,这将被视为及时备案的专利,如果超过30天就不被视为及时备案的专利。表FDA 3542FDA3542a最大的区别在,表FDA3542明确了不可以列入桔皮书的情况,采用的是问答式排除法。

药物成分(活性成分)专利不被列入桔皮书的情况。以下任何情况之一出现,这个专利将不被列入桔皮书:1)专利中的活性成分不是NDA申请中的活性成分,也不是其多晶型;2)专利中的活性成分是NDA申请中活性成分的多晶型,但没有符合要求的实验证明与NDA申请中的活性成分作用相同;3)虽然有实验证明多晶型与NDA申请中的活性成分作用相同,但表中未填写实验结果4)只是代谢物专利;5)只是中间体专利;6)工艺定产品专利中的产品不是新产品。

药品(组成/处方)专利不被列入桔皮书的情况。以下任何情况之一出现,这个专利将不被列入桔皮书:1)专利中的产品不是NDA申请中的药品;2)只是一中间体专利;3)工艺定产品专利中的产品不是新产品。

使用方法专利不被列入桔皮书的情况。以下任何情况之一出现,这个专利将不被列入桔皮书:1)使用方法专利中不是NDA申请中药品的使用方法之一;2)使用方法专利中的方法不是NDA申请中批准的方法;3)或者是 NDA 申请中药品的使用方法之一,但表格要求的详细信息填写不完整。

质疑桔皮书中专利列入合法性的补充规定。2002年美国的一名参议员提出了《更容易获得可支付药品法》(Greater Access to Affordable PharmaceuticalsAct,简称GAAP),该法对《药品价格竞争和专利期恢复法》进行了改进。200369日参议院通过了GAAP。与FDA的规定不同,GAAP没有明确规定哪种专利可以列入或不可以列入桔皮书。然而,该法规定了一种质疑桔皮书目录的机制。如果商品名药品制造商列入了一个有争议的专利,并起诉通用名药品制造商侵犯专利以达到延迟30个月的目的,GAAP允许通用名制造商提起反诉,要求专利不应列入目录。随后,可能发出专利持有人从桔皮书中修改或删除专利信息的命令。这提供了一种从桔皮书中删除不适当专利的机制,而这在FDA法规中是没有的。

(四)药品注册与审批

桔皮书中的专利列表对通用名药品审批程序起到至关重要的作用。《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)要求通用名药品申请人在其简化新药Abbreviated New Drug ApplicationANDA)申请中包含一份对桔皮书中创新药品号利列表的证明(Certification),证明的内容包含下列四种情况之一:1)桔皮书中未列入相关专利信息;2)专利已经过期;3)专利在某个确定日期即将过期;4)专利不再有效或者没有侵犯专利。针对第12种情况,FDA会正常批准AND A申请,第3种情况ANDA将在专利期过后被批准。对于第4种情况,通用名药品申请人保证ANDA申请中通用名药品不侵犯其专利权(Paragraph IV Certification),并通知专利持有人已提交ANDA。申请人须记录通知收到日期,复印通知回执或其他相似证明通知已收到的证据。具体做法是:向专利的持有人或其代表,已经批准药品的持有人,申请持有人的律师、代理人或其他授权的单位发出通知。邮寄地址可从美国专利与商标局或FDA药品评价与研究中心(CDER)药品信息资源部(Division of Drug Information ResourcesHFD80))获得。通知内容应符合505b)(3)(B)条款,并且至少应包括下列信息:1)按照505b)(2)条款提出的申请已经被FDA受理;申请号;2)已确定的药品名称;活性成分,浓度、剂型;3)申请人所知道的每个被声明失效、不可实施的或者不侵权的专利号和失效日期;4)申请人详细说明专利失效、不可实施的或者不侵权的事实或法律依据(如果想证明没有侵犯某个专利,必须作出完整详细的解释为什么没有侵犯专利;5)如果证明某个专利无效或不可实施,必须作出详细的解释以支持这种断言);6)如果申请人不在美国或者在美国没有业务,在美国被授权的代理可接受申请通知。

(五)专利保护期

美国药品的专利保护期限进行了多次修改。最初,药品专利保护期同美国专利保护期限一致。在《乌拉圭回合协议法》生效(199568日)之前,美国专利的保护期为自授权之日起17年。生效后,专利的保护期为自申请日起20年。为了激励创新药制造商积极研究开发新药,并且允许仿制药制造商省去大量临床试验,以鼓励其加入竞争,最终达到降低药品价格的目的,1984年美国国会通过《药品价格竞争和专利期恢复法》,并分别于1988年和 2003年出台配套法规和修正案,确立了药品专利期延长制度。依据《药品价格竞争和专利期恢复法》规定,药品专利期最长可延长5年,从药品批准之日起计,专利延长期加上市后专利剩余期总计不能超过l4年。

二、药品的市场独占期规定

根据《药品价格竞争和专利期恢复法》规定,只有已批准的产品给予市场独占期。一些药品的独占期是:孤儿药(ODE7年;新化学实体(NCE5年;儿科用药(PED)在原有专利期基础上加上6个月;其他符合标准的改进(指补充申请)3年;ANDA专利挑战期(PC180天。

市场独占期5年的情况。FDA对新活性成分授予5年市场独占期。在独占期内,FDA不受理同一活性成分的NDA申请。如果创新药有专利保护,竞争者可以在市场独占期过4 后提交申请,但申请者必须证明不侵犯专利或专利无效。

市场独占期3年的情况。药品不含有新活性成分,但需要用新的临床研究来证明其新的治疗用途,《药品价格竞争和专利期恢复法》给予这种情况3年独占期。与5年独占期情况相比,同一治疗用途的通用名药品申请可以在3年市场独占期内提出或独占期后马上提出。3年独占期可以授予改变剂型、新用途、处方药转化为非处方药申请。

通用名药180天市场独占期。一个通用名药品进入市场,通常原研药制药企业在第一年丧失50%市场份额,第三年丧失90%市场分额。《药品价格竞争和专利期恢复法》规定第一个提出申请的通用名药品(提交Paragraph IV Certification,即证明未侵犯专利权或专利无效证明)给予180天市场独期。FDA提出ANDA申请市场独占期的具体规定:1)只有第一个提出完整ANDA申请和Paragraph IV Certification的申请者给予180天市场独占期;2FDA对未受到专利所有者或NDA申请人起诉的第一个ANDA申请者给予180天市场独占期(FDA不对绕过专利避免侵权给予惩罚);3)如果多个申请人同一天提出ANDA申请,都可以获得180天市场独占期;4)药品的每个规格分别给予市场独占期;52003年《处方药与医疗保险促进现代化法》(Prescription Drug and Medicare Improvement Act)规定了5种丧失180天独占期的情况,包括第一个申请人未能在规定时间内上市;第一个申请人撤消申请、补充请或撤回不侵权证明(Paragraph IV Certification);在一段规定时间内未获得暂时性批准;签订违反《反托拉斯法》(Antitrust laws)的协议;专利不侵权证明中列入的专利全部过期。

孤儿药市场独占期。为了鼓励罕见病药品研发,《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)规定孤儿药被FDA批准上市后将获得7年市场独占期。在美国患者总数低于2 0万人的疾病用药为孤儿药,可享有市场独占期。在孤儿药市场独占期内,FDA将不批准第二个相同产品相同适应证的申请,除非第二个申请的产品的临床试验表明有符合21CFR316.3b)规定的明显优势。第二个不同用法的申请可以获得批准,但是,一个药品可以因多个适应证获得孤儿药地位。

儿科用药市场独占期。1997年《食品药品监管现代化法》(the Food and Drug Administration Modernization Act,简称FDAMA)构成了《联邦食品药品化妆品法》( Food Drug and Cosmetic Act,简称FDCA505A部分,2002年国会通过了《最佳儿童用药法》(The Best Pharmaceuticals for Children Act,简称BPCA),该法不仅巩固了市场独占期规定,还扩展了已上市药品用于儿科人群试验的范围。儿科用药市场独占期在原有市场独占期或专利期基础上增6月。

三、药品的侵权与诉讼

根据《药品价格竞争和专利期恢复法》规定,专利持有人一旦接到ANDA申请人的通知,可以在45天内提出针对通用名申请人的专利侵权诉讼。FDA在确认通知的完整充分性后,将专利持有人或代理人、注册申请持有人或代理人回执中接到通知的日期作为505c)(3)(C)部分规定45天侵权质疑期的开始。如果申请人书面声明延迟日期,那么FDA也可以采用一个以后的日期。如果专利侵权诉讼在45天内提出,FDA将使通用名药品上市延迟30个月。FDAANDA审批延迟在出现下列情况之一时将终止,(a)专利期满;(b)法院宣布该产品未违反专利或该专利无效;(c30个月期满。后续法案对ANDA申请中专利问题的修改。2003128日美国总统签署发布了《医疗保险处方药与现代化法》(Medicare Prescription Drug and Modernization Act),对《药品价格竞争和专利期恢复法》进行了一些修改,意在缩短通用名药品上市的时间。该法案规定包含第Ⅳ段申明的ANDA申请人必须在提交申请后20天之内发出通知,专利持有人应在45天内提出侵权诉讼,如果专利持有人未在规定时间内提出侵权诉讼,ANDA申请人可以向地区法院申请对专利的有效性进行确权判决(Declaratory Judgement),为了申请确权判决,ANDA申请人必须向专利持有人和商品名药品制造商提供ANDA申请中的可靠信息,以让他们确认否侵犯其权利。FDA不必非要等侵权诉讼判决后批准ANDA申请,如果法院对侵权诉讼没有判决结果,FDA可以根据法院确权裁定和双方协议裁定或者解决命令的结果批准ANDA请。

    30个月遏制期。第21USC§355i)(5)(B)(iii)条规定:FDA给予等利权人或NDA批件持有人30个月的时间解决诉讼。同时FDAANDA的批准自动推延30个月,在这期间FDA并不停止对ANDA材料的评审。如果在30个月之内专利期届满或法庭最后做出了有利于ANDA申请人的裁决。并且ANDA符合FDA的审批要求,则ANDA的批准生效,生效日为专利期届满日或法院做出了有利于ANDA申请人的裁决的判决日。若法庭没有最后判决而ANDA申请已届满30个月,则ANDA的批准也生效,生效日为ANDA申请30个月届满日,但ANDA 申请人须自行承担风险。双方当事人也可以就此事达成和解。这条规定是侵权诉讼对FDA的限制性规定。后续的法案规定1ANDA130个月的遏制期。
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