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第六节 欧盟生物医药制品的申报、上市与进出口 返回
 

一、欧盟药品申报程序

(一)药品集中审批程序

药品要想在欧洲各国上市必须要走集中审批程序。但如果药品在集中审批过程中没有被批准,那么该产品也很难通过其他审批程序而在某一成员国获得上市。经集中审批程序而获得的上市许可有效期为5年,延长有效期的申请必须在有效期期满前3个月递交到欧盟药品审评管理局(European Medicines AgencyEMEA),但有效期总共不超过10年。

药品集中审批程序的法律依据有:欧盟理事会第230993EC号法规、欧盟理事会第9341EC号指令和第200183EC号指令。最近,欧盟理事会第200424EC号指令和第200427EC号指令又对第200183EC号指令进行了修订。其中第200183EC号指令和第200424EC号指令涉及到植物药产品。[1]

集中审批药品的类别包括:欧盟理事会第230993EC号法令明确规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外,尚有一部分药品既可以采用集中审批程序,也可以采用其他审批程序。EMEA将适用于集中审批程序的药品分为两大类。

生物制品包括:DNA重组技术;原核生物和真核生物,其中包括转化哺乳动物细胞活性蛋白质基因编码的控制表达技术;杂交和单克隆技术。新药含有新活性物质的药品,根据申请者的意愿和要求,可按集中审批程序申请。这类新药可以集中审批程序申请,也可以采用成员国申请程序。此类新药涉及一个新的术语,即新活性物质。新活性物质定义为一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质,它包括:已批准上市许可药品的同分异构体,或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物,或批准上市药品的盐类化学物,因其安全性和有效性与已批准上市的母体化学物质有着明显的异同;某一生物制品物质已被欧盟批准为医药产品,但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时,这种变化了的生物制品属于新活性物质;一种放射性核素或配体的放射药用物质,过去没有被欧盟批准为药品,或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。[2]根据药品组成物质性质的不同,EMEA还将经集中审批程序的新药进行如下分类:化学活性物质药品;放射性药物;生物制品;植物制品。[3]

此外,在药品的适应症方面欧盟也进行了严格的界定。欧盟EEC7262004法规明确规定,20051120日以后,以下药品必须按照集中审批程序申请:适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品。到2008520日以后,以下疾病必须按照集中审批程序申请:病毒性疾病、自身免疫病以及免疫相关疾病。所以,草药药品申报的申请者应当根据草药药品的适应症而决定是否选用集中审批程序。

(二)药品的成员国审批程序 

所谓药品的成员国审批程序,指的是各欧盟成员的药审部门负责对药品进行审批,其主要针对的是非集中审批程序药品。但成员国的药品审批法规和技术要求不尽相同,因此,药品的成员国审批程序实际上需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的申报资料。[4]也就是说,成员国申请药品上市许可依照的是本国的药品管理法规和技术要求提供申报资料。集中审批程序强调的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性,成员国审批程序强调的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。从网站http://heads.medagencies.org中可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页。这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。[5]通过这些网址,可以按图索骥地查阅到欧洲诸国药品审批和注册管理的相关信息。

(三)药品的互认可程序

互认可程序是非集中审批程序的一种。互认可程序以成员国审批程序为基础,其审批过程发生在成员国各自的药品审批部门。因此,在欧盟有关药品管理文件中常常把互认可程序归入成员国程序的项下而不单独列出成为一个独立的申请类别。[6]与成员国程序不同,只要一个药品经由互认可程序进行审批并获得第一个成员国批准,那么,互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定,即给予相应的上市许可。欧盟有关文件规定,互认可程序的基本原则为欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品,其他成员国也应批准该药品在本国上市销售,除非该药品在安全性、有效性或质量可控性方面存在严重问题。如果各成员国的意见发生分歧,EMEA的人用药委员会(CPMP)有权对传统药品进行科学评价,然后CPMP将对该药品做出对所有成员国都有约束力的专门决定,各成员国必须服从CPMP的决议。[7]

在运用互认可程序时,有下述两种情况:如果一个药品在一个成员国获得市场销售许可,那么它就可以通过互认可程序申请在其它成员国上市。如果药品没有获得过欧盟诸国的上市许可,首次申请上市时,申请者既要向某一成员国申请又要向其它成员国提出相互认可的申请。如果是上面第一种情况互认可程序原则上是90天内完成,如果是第二种情况最多为300天。互认可程序具有较大的适用范围,传统草药的简化申请也可采用互认可程序。这种申请程序是中药进入欧盟市场的主要途径。

(四)欧共体裁决审评程序

如果成员国对某个药品上市许可的申请是否批准存在争议,可以将这个有争议的案例委托给欧共体进行裁决,在欧共体层面来解决成员国之间的分歧。这就是欧共体裁决审评程序。该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学审评,然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。[8]如果出现下述两种情况,通常要采用欧共体裁决审评程序:成员国之间的意见出现分歧,或有必要站在欧共体立场上考虑。

二、欧盟药品上市许可

2001年底,欧盟发布了人用药品上市许可的指导性规章——2001/83/ECMedicinal Products for Human Use),对准备在欧盟成员国上市的药品许可进行了规定,包括各成员国生产的药品上市许可,也包括从欧盟成员国之外其他国家进口成本到欧盟的药品的进口许可。[9]

根据2001/83/EC的规定,药品上市许可申请应当包括以下内容:申请上市的药品和制造者有关信息、申请上市的药品产地、生产设备控制情况等,承担产品责任的人员等。[10]

药品上市许可一般在90天内批准,如上市申请事项有变,一般在30天内批准。取得上市许可后,生产商必须保证自己的产品符合GMP要求,即使是进口的药品也要符合GMP条件。

为使药品上市许可与生产企业不再捆绑,欧盟对药品实行上市许可持有人MAH)和生产许可持有人PLH)相分离的药品市场准入制度。

由于欧盟由多个成员国组成,因此药品上市许可的审批程序存在成员国审批程序、集中审批程序和互认可程序三种审批程序。

上市许可申请人(MAA)依据所申请产品的种类,可以强制性或自主地选择最合适的申请程序进行申请。在集中审批程序下,欧洲药品管理局(EMEA)对所申请药品的安全性、有效性等方面进行审评。审评结束后,EMEA向欧盟委员会提出意见,欧盟委员会依据此意见决定是否授予该产品上市许可证。在成员国审批程序下,成员国的药品监管部门负责对药品进行审评并决定是否授予其上市许可证。

在生产许可与上市许可分离的机制下,MAH可以将产品委托给不同的生产商生产,生产的地点也不是唯一的。但在MAA获得上市许可之前,其药品的生产厂商、生产方法以及该生产商是否获得生产许可必须是确定的。审批机构将对MAA提供的所有申请文件进行捡查或核实,符合相差幕表后,该产品才可能获得上市许可的批准。[11]

MAA获得药品上市许可证后,即成为MAHMAH必须对药品上市后所发生的全部问题负责。

欧盟的药品上市许可制度经过多年的发展,形成了多部条例和指令互相配套、相互补充的法律体系,为各国的上市许可制度提供立法和执法依据。[12]

65/65/EEC(欧共体最主要的关于药品法律、法规及管理的规定)颁布后,欧盟也陆续颁布了一系列药事监督方面的指令。2001年欧盟通过了2001/83/EC指令,该指令为目前欧盟最全面、系统的药事法律。2004年,欧盟法规EC/726/20042004/27/EC指令修改了2001/83/EC指令中有关人用药品上市以及监管的内容。

2-6-1和表2-6-2对欧盟有关药品上市许可相关规定的主要条例与指令的内容做了简单的汇总。

 

2-6-1 欧盟有关药品上市许可相关规定的主要条例与指令[1]


 

指令名称

主要内容

65/65/EEC

规定了申请上市许可需提供相关的文件及材料、拒绝申请的情况、审批的时间要求、上市许可的有效期和重新注册、吊销许可的情况等等。

2001/83/EC

目前欧盟最全面、系统的药事法律,对上市许可的多个方面做出了详细规定。

2003/63/EC

对人用药品上市的申报资料作了详细的要求及CTD格式的一些相关要求。

2003/94/EC

对生产人用医药产品的GMP原则与指南的规定。

2004/24/EC

首席承认了草药的药品地位,并提出了草药的简化注册申请程序及要求。

2004/27/EC

专利药品(仿制药品)和顺势疗法药品的简化注册程序和上市许可规则要求、药品上市许可的相互认可程序和分散体系的修订、药品不良反应监测等多个方面进行了补充和修订。

2-6-2 欧盟有关药品上市许可相关规定的主要条例与指令 

条例名称

主要内容

EEC/2309/93

对人用药品的上市及监管作了详细的规定,并决定成立欧洲药品评价机构;

EC/726/2004

从人用药品的上市以及监管方面对以前的法规和2001/83/EC指令进行全国的修改,主要侧重于扩大集中审批程序的范围,加快医药产品的获得和一些数据信息的保护,同时对药品上市许可的有效期和重新注册问题做出了详细的规定;

EC/2141/96

对药品上市许可证的转让作了详细的规定,要求原许可证持有人向EMEA提交转让申请并缴纳相应的费用,而且每次只能提交单个药品上市许可证的转让申请,EMEA在接到申请的30天内给予申请人答复;

EC/1084/2003

对人用药品和兽药上市许可条款进行变更这一情形进行规范和约束,该法规按变更的程度和类型要求不同的变更申请程序;

EC/507/2006

对特殊条件下的上市申请(Conditional Marketing Authorizations)进行规定;

EC/658/2007

对上市许可持有者违反规定,未完完全全履行义务的行为进行经济上的处分等内容。

  

通过对欧盟有关上市许可的相关条例和指令的汇总和分析,可得知其对药品上市许可的具体规定及要求有以下几个方面。

(一)上市许可的申请与批准

欧盟2001/83/EC指令中的第三章规定了有关上市许可的相关程序,并规定在有效的上市申请提交以后,成员国应当采取所有合适措施确保在210天内完成药品上市的许可工作。[1]如果同一药品要申请在两个或两个以上成员国上市,申请必须符合第2739条中有关相互认可程序和分散程序的相关规定。

一旦药品获准上市,主管当局应立刻向公众公布获准上市药品的上市许可及产品特性的概要,同时确保上市许可被批准以后,概要中的所有信息都符合要求。此外,主管当局应当起草一份有关药学、临床前研究、临床试验结果的评估报告,并在删除所有具有商业性质的保密信息以后,公布其评价报告及理由。[2]

(二)上市许可的拒绝情况

按照欧盟的相关规定,如果药品在其申请上市许可的材料中出现下列情况,上市许可申请应当拒绝1)药品在正常的使用条件下有害; 2)缺乏疗效或没有充分证实其治疗功效; 3)定性和定量组成与其所宣称的不符;或者如果提交的支持申请的任何资料或文件不符合2001/83/EC指令中第81010a10b 10c条规定,则许可申请同样也应予拒绝。[3]

(三)上市许可的中止或撤销

如果药品存在上述第二点中规定的拒绝情况,主管部门应对药品上市许可采取中止、撤销、撤回或变更的措施。

如果支持申请的详细资料不正确,或没有依法进行修改,或法律法规所规定的涉及相关控制和义务没有被履行,该上市许可也应被中止、撤销、撤回或变更。[4]

(四)上市许可的有效期及重新注册

欧盟 EC/726/2004条例规定上市许可的有效期为5年,如果MAH(欧盟药品上市持有人)想再注册,必须在该药有效期满前6个月向原核发上市许可的主管当局提出申请,并提交有关药品安全性、有效性和质量方面的资料以及定期安全更新报告(PSUR)。一旦获得再注册,该药的上市许可将永远有效,除非主管当局考虑到药物警戒原因,要求该药5年之后重新进行一次再注册。[5]

此外,新药获得上市许可后,MAH应将该新药投放市场的具体时间告知主管当局。如果MAH计划暂时或永久停止该药的市场销售,一般应在停止销售前的2个月告知核发该上市许可的主管当局;如果新药获得上市许可后,3年内实际没有投放市场销售,或曾上市销售过但已连续3年没有销售,则该上市许可作废,除非在特殊情况下,主管当局考虑到公共健康原因,准许该上市许可继续有效。[6]

(五)药品上市许可的变更

根据2001/83/EC2309/93的规定,在药品的上市期内,如果药品出现问题MAH负全责。此外,MAH有义务对上市产品许可信息提出及时变更申请。如MAH应考虑科学技术进步,对药品的相关信息做出必要修改,使该药品的生产和检查能够遵循普遍接受的科学方法。同时,在上市期间,如果MAH对药品做出改进或引进管理经验或做出其他更实质性改变,都需要提出变更申请。如果药品是通过集中审批程序上市的,其变更申请应提交给欧洲药品管理局(EMEA);如果药品是通过其他非集中审批程序上市的,其变更申请应提交给参照国RMS和其他相关成员国CMS,由RMSCMS共同参与变更的评估。

(六)药品上市许可人的改变

MAH的改变指的是某药品的“上市许可”在两个不同的法律实体之间发生了移交/转让,这种改变不属于指令1084/2003(即变更法)规定的变更范围。

由于“MAH改变”不在“药品上市许可变更”范围内,因此对其申请的处理应当由各欧盟成员国自行规定。所以,不管药品是通过互认程序还是分散式审查程序获得审批上市,“MAH的改变”都按照成员国审批程序来执行。“MAH改变”的申请文件应由原MAH来递交。不过,新MAH也可以向药品评审委员会报告这一改变,这时,新MAH需要出示一份“委托书”,其内容要能表明原MAH同意新MAH递交“MAH改变”申请。[7]

(七)药品上市许可的要求及责任

依据Notice to applicants2A卷上市许可的程序,上市许可的附录2中对MAH在法律上做了详细的规定。

MAH即持有药品上市许可的人,其主要负责药品的销售工作。MAH负有来自成员国制定的民事和刑事责任。MAH可以是自然人或者法人,但必须处于欧洲共同市场中。

上市许可申请应附有MAH的姓名或者法人名称以及MAH的永久住址。MAH的姓名和永久住址必须出现在药品的产品特征摘要(SPC)、标签和包装说明书中。[8]

MAH必须履行的义务和承担的责任:(1)应当遵守上市许可的条款。如果原始上市许可有任何变更必须提交变更申请并要取得原主管当局的认可;(2)应当告知主管当局具体的上市时间和产品停止上市的时间;(3)应当支付主管当局审批药品上市许可的费用;(4)应当考虑技术和科技进步及时更新生产和质量控制,并且这些改变应该得到主管当局的批准;(5)应当提供导致变化或影响产品风险和利润评估的信息或者告知任何禁令或限制;应当回应来自当局利益和风险评估的任何附加信息的条款要求或者证明风险-利益平衡仍然是有利的;(6)如果MAH不是制造商,应当和制造商签署书面协议保证生产操作遵守强制性规章并遵守材料中提供的生产条件;(7)应当提供证据证明成品已经按照申请文件中描述的方法进行了控制;(8)应当接受主管当局在生产地点所要求的检查;(9)应当根据主管当局的要求提供销售数据和药品的处方;(10)应当在终止日期前六个月递交上市许可的更新申请,提交包括统一版本的关于质量、安全、有效的申请和上市许可准予后的所有变更;(11)应当通知有关成员国所有停止或撤销药品上市的诉讼和诉讼的原因;(12)应当配备一名有资格的人进行药品警戒系统的建立和维护并准备可疑不良反应报告递交给主管当局;(13)应当确定所有关于可疑不良反应和可疑严重副反应的相关信息都得到了主管当局的重视;(14)应当保留所有共同体内部或外部的可疑不良反应发生率的详细记录;(15)应当遵守公众关注的药品警戒方面信息沟通的规定;(16)应当拥有一个科学的服务部门掌握有关药品的科研信息;(17)应当遵守适当的规定,进行药品的广告宣传;(18)应当告知任何禁止或限制的当局,已经在成员国上市的药品被当局强制使用;(19)应当保留所有药品文件特别是与临床试验有关的文件,并进行存档;(20)参考CHMP中主管当局分歧决定或者涉及共同体利益的一些案例,MAH可能有机会以口头或者书面的形式发表自己的看法;(21)对于免疫学药品和人体血液、血浆制成品,MAH应当递交每一批的样品和(或)成品,并由国家实验室或指定的实验室进行检查;(22)应当确定参与同情性用药的患者已经在上市许可和上市之间的时间段内使用过药品。[9]

(八)药品上市许可的处罚

为了确保上市许可的相关义务得到有效的履行,在EMEA的要求下,EC/658/2007EC/726/2004处罚条款的补充)授权委员会对MAH违反规定、未完全履行义务的行为进行经济上的处罚等。就指令规定而言如果违法行为可能有重大的社会健康关联性或者共同性,或者涉及欧盟利益的,对MAH实行财物处罚的条款规定如下:(1)根据指令所提供的程序,当MAH违法时,委员会可以处以不超过其在上一年营业额5%的罚金;(2)非合作,当MAH有意或无意进行下列违法行为时,委员会可以处以不超过MAH在上一年营业额0.5%的罚金:不遵守法律规定采用的调查措施;为符合法律规定采用的调查措施而提交不正确或误导他人的资料;不遵守法律对资料的要求;为符合法律规定对资料的要求,提交不正确或误导他人的资料。[10]

如果MAH继续保持非合作关系,委员会可以对其施以定期付款处罚,付款每天不超过MAH在上一年营业中平均日营业额的0.5%

(九)对生产许可人的要求及生产许可人的责任

欧盟的2001/83/EC指令要求所有药品生产(包括出口药品的生产)都必须获得生产许可。同时药品的分装、包装和展示等工序也要获得生产许可。成员国主管部门只有在确认申请人提交的所有申请材料真实可靠后才颁发生产许可。

此外,MAH在获得生产许可后,应保证配备有符合成员国涉及生产、质量控制相关法规要求的人员;应按照相关的法律规定处理许可生产的药品;如果在申请人对其申请时提供的文件进行修改当涉及到有资质的人员会被意外替换时应提前或立即通知主管当局;应允许有关药品主管当局的调查人员在任何时候进入其生产场所;应确保涉及的有资质的人员能够履行其职责,例如,安置相关设备;遵守药品GMP原则及指南,使用符合起始物料GMP详细指南规定的活性成分作为起始物料,这点同样适用于特定辅料。[11]

除履行上述责任和义务外,MAH还应对药品生产过程出现的问题负责。

三、欧盟进口药品法规要求

欧盟对进口药品的管理主要遵循(Directive---2001/83/EC)指导性规章的规定及相关的附件、指南等文件,各成员国以上法规文件为基础制定适合本国的法律法规。欧盟成员国之间的药品流通不属于进出口,当欧盟成员国从欧盟以外的国家进口药品时要遵守欧盟关于进口药品指导性规章的规定。

2001/83/EC指导规章的总体要求是,进口到欧洲的药品要经过严格的质量控制,保证其生产条件符合GMP求。
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